АБСТРАКТ

Введение Несмотря на широкую доказательную базу, польза антиоксидантов в лечении витилиго еще не была достоверно продемонстрирована. Сочетание супероксиддисмутазы (СОД) с биополимером глиадина пшеницы обеспечивает защиту СОД во время прохождения комплекса через желудочно-кишечный тракт.

Цель Оценить эффективность комплекса СОД с глиадином (GP-SOD) в комбинации с узкополосной УФБ-терапией (NB-UVB) при лечении витилиго.

Методы Выполнено 24-недельное одноцентровое интервенционное проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в специализированном центре лечения витилиго отделения дерматологии университетской больницы г. Ниццы, Франция. В исследование были включены участники с несегментарным витилиго, поражающим более 5% общей поверхности тела. Участники принимали комплекс СОД с глиадином (GP-SOD; 1 г/день в течение 12 недель, затем 0,5 г/день в течение 12 недель) или плацебо в сочетании с сеансами узкополосной УФБ-терапии два раза в неделю. Основным исследуемым параметром была общая скорость репигментации через 24 недели по сравнению с исходным состоянием по оценке исследователя с использованием индекса VES (оценка степени выраженности витилиго) на стандартизированных изображениях.

Результаты В исследование было включено всего 50 участников. Через 24 недели в группе GP-SOD наблюдалось более заметное улучшение по индексу VES (19,85%; СКО 4,63, P <0,0001) по сравнению с группой плацебо (8,83%; СКО 4,72, P = 0,0676). Переносимость в обеих группах была хорошей. Никаких побочных эффектов, связанных с терапией, зафиксировано не было.

Заключение Прием СОД в комплексе с глиадином (GP-SOD) является эффективным дополнением к фототерапии при лечении пациентов с витилиго. Получено: 2 февраля 2021 г.; Переработано: 19 марта 2021 г.; Принято: 9 апреля 2021 г.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование было поддержано Isocell®. Спонсор не играл никакой роли ни в планировании, ни в проведении исследования, ни в сборе, анализе или интерпретации данных, ни в подготовке, рассмотрении или утверждении текста, ни и в решении представить текст отчета к публикации.

Участники, обозначенные в тексте отчета об исследовании, дали письменное информированное согласие на публикацию данных своих медицинских карт.

Регистрация на сайте Clinicaltrial.gov: NCT03941808

ВВЕДЕНИЕ

Витилиго — приобретенная депигментация кожи и волос, от которой страдают 1–2% населения мира. Отмечается выраженное влияние витилиго на качество жизни пациентов с этой нозологией.1,2 Потребность в лечении заболевания высока, однако, несмотря на значительные достижения в понимании его патофизиологии, терапия в большинстве случаев не достигает своих целей. Поражения витилиго возникают из-за иммуноопосредованной потери меланоцитов у генетически предрасположенных пациентов.3,4 Несмотря на роль окислительного дисбаланса в развитии витилиго, отмеченного ранее,, связь между окислительным стрессом и запуском иммунного ответа по отношению к меланоцитам была установлена только недавно.5–9 Интересно отметить, что по наблюдениям исследователей окислительный стресс предотвращает репигментацию также за счет ингибирования пути WNT и, как следствие, вызывает нарушения дифференцировки стволовых клеток меланоцитов.10

Супероксиддисмутаза (СОД) является ключевым ферментом антиоксидантного механизма клетки. Будучи первым антиоксидантом, мобилизуемым клеткой, супероксиддисмутаза катализирует дисмутацию супероксидного аниона, а также снижает окислительный стресс и последующую активацию медиаторов воспаления.11–13 В научных публикациях отмечены противоречивые результаты в отношении уровней оксидантов и антиоксидантов, включая уровни СОД, у пациентов с витилиго (некоторые исследователи сообщают о повышении, другие об отсутствии различий, третьи же о снижении уровней).14 Недавнее исследование показало значимое снижение уровня СОД в крови пациентов с витилиго по сравнению с контрольной группой, при этом у пациентов с генерализованными формами снижение было более достоверным, чем у пациентов с локализованными формами.15 Несмотря на тот интерес, который представляют все эти результаты, к ним все же следует относиться с большой осторожностью, поскольку они могут не отражать уровень окислительно-восстановительного потенциала меланоцитов и кератиноцитов. Ряд исследований на мышах и людях подтвердил защитное действие СОД при повреждении ДНК и дегенерации нервных клеток, вызываемых УФ-излучением, а также уменьшение тяжести воспалительных заболеваний.13 Важно отметить, что пероральный прием СОД и других антиоксидантных ферментов в обычных условиях является неэффективным, поскольку при прохождении через желудочно-кишечный тракт фермент теряет свою активность. Однако сочетание СОД с биополимером глиадина пшеницы защищает СОД во время прохождения через ЖКТ.16 Исследования, проведенные на животных моделях и людях, подтвердили большую эффективность приема СОД, защищенной глиадином (GP-SOD) по сравнению с приемом плацебо и других антиоксидантов с целью нейропротекции, предупрежжения развития атеросклероза и эритемы, вызванной УФ-излучением.17–20

Целью данного исследования было оценить эффективность комбинированной терапии при применении узкополосного УФ-излучения спектра B (NB-UVB) совместно с приемом супероксиддисмутазы, защищенной глиадином (GP-SOD), при обширном несегментарном витилиго.

УЧАСТНИКИ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выполнено проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование во Франции. Исследование было одобрено комитетом по этике (№ 2019-A00339-48) и зарегистрировано на сайте Clinicaltrial.gov (NCT03941808).

В исследование были включены участники в возрасте ≥18 лет с витилиго с поражением не менее 5% от площади поверхности тела. Из числа участников исключались пациенты с сегментарным или смешанным витилиго, активными инфекциями, врожденной или приобретенной иммуносупрессией, злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение последних 5 лет, фотодерматозами, целиакией или аллергией на глютен, лица, проходившие какую-либо местную терапию в течение 2 недель до рандомизации или любую фототерапию, а также лица, принимавшие системные стероиды или иммунодепрессанты в течение 4 недель до рандомизации, а также лица, принимавшие добавки или антиоксиданты, беременные и кормящие женщины. Все участники предоставили письменное информированное согласие.

Участники были случайным образом распределены в 2 группы: первая принимала 2 твердые капсулы по 250 мг Glisodin® (лаборатория Isocell, Париж, Франция) утром и 2 перед обедом (за 30 минут до еды) в течение первых 12 недель и 2 твердые капсулы утром в течение следующих 12 недель (группа GP-SOD), а вторая по аналогичной схеме принимала капсулы, не содержащие СОД (группа плацебо). Обе группы проходили узкополосную УФБ-терапию два раза в неделю в течение 24 недель в соответствии с действующими рекомендациями.21 Участникам в течение всего исследования рекомендовалось избегать пребывания на солнце. Участники в обеих группах получали одинаковое количество капсул с идентичной маркировкой, все капсулы имели одинаковый вкус, внешний вид и запах. Отделением клинических исследований и инноваций (DRCI) университетской больницы (CHU) Ниццы была проведена централизованная блочная рандомизация. Рандомизация была сбалансированной (1:1) и стратифицированной по группам фототипов кожи (типы светлой кожи (I, II, III по Фицпатрику) и типы темной кожи (IV, V, VI по Фицпатрику)). Списки создавались в программе Nquery© Advisor версия 7.0.

Основным критерием оценки была оценка исследователем степени выраженности витилиго (индекс VES).22 Несмотря на существование двух проверенных и хорошо зарекомендовавших себя систем оценки – VASI (индекс оценки площади витилиго) и VES (индекс степени выраженности витилиго), участники международной встречи врачей-специалистов по витилиго в 2019 году подтвердили, что золотым стандартом оценки витилиго является индекс VES.23 Оценка выполнялась двумя врачами, которые не были осведомлены в отношении терапии, получаемой участниками; оценивались стандартизированные снимки, сделанные в исходном состоянии, на 12-й неделе (Н12) и на 24-й неделе (Н24). Если оценки врачей-исследователей по конкретному клиническому случаю различались более чем на 20%, то проводилась совместная оценка до достижения согласия. Качество жизни оценивалось с помощью дерматологического индекса качества жизни (DLQI).24

Побочные эффекты классифицировались в соответствии с общими терминологическими критериями неблагоприятных событий. (СТСАЕ).

Расчет объема выборки
На основании результатов предыдущего исследования, проведенного в центре,25 была выполнена консервативная оценка улучшения среднего индекса VES на 28%±25 на неделе Н24 в группе плацебо, проходившей только узкополосную УФБ-терапию. Предполагая клинически значимое улучшение на 50% (с аналогичным стандартным отклонением (СКО)) в группе GP-SOD, мы определили, что для выявления разницы между группами потребовалось 22 субъекта в каждой группе (80% мощности и 5% ошибок типа I, программа Nquery© Advisor версия 7.0). Если предположить, что 10% участников из наблюдения выбывает, то потребный объем выборки составляет 50 субъектов.

Статистический анализ
Анализ проводился в соответствии с видоизмененным принципом анализа в зависимости от назначенного лечения (ITTm). В анализ были включены все участники, прошедшие рандомизацию и принимавшие хотя бы одну дозу лекарственного средства. Пропущенные значения замещались в соответствии с процедурой использования последнего документированного значения (LOCF).
Изменение индекса VES от исходного уровня на 12 и 24 неделях (Н12 и Н24) в группе GP-SOD сравнивали с группой плацебо с использованием модели ковариационного анализа (ANCOVA), скорректированной с учетом исходного показателя и группы фототипа. Аналогичным образом изучалось повышение дерматологического индекса качества жизни (DLQI) в сравнении между группами.

Все критерии были двусторонними, а значения P <0,05 считались статистически значимыми. Статистический анализ выполнялся в программе SAS Enterprise Guide версия 7.1 (SAS Institute, Inc, Кэри, Северная Каролина, США).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего в исследование было включено 50 участников, все участники были проанализированы. Один участник выбыл из наблюдения и еще один вышел по собственному решению в группе GP-SOD, трое участников вышли по собственному решению в группе плацебо (рис. 1). В таблице 1 в обобщенном виде представлены демографические и клинические характеристики участников. Средний возраст составил 48,4 года в группе GP-SOD и 50,9 года в группе плацебо. Средняя продолжительность витилиго составила 20,1 года в группе GP-SOD и 25,9 года в группе плацебо. До включения в исследование 23 участника в каждой группе (92%) проходили терапию ранее с нулевым ответом, в том числе 12 и 17 пациентов соответственно в группах GP-SOD и плацебо отмечали нулевой ответ на использование, как минимум, двух предыдущих линий терапии.

Скорректированное среднее процентное значение улучшения по индексу VES после 12 недель терапии от исходного уровня составило 9,74% (СКО 2,36, P = 0,0002) в группе GP-SOD и 4,81% (СКО 2,40, P = 0,0515) в группе плацебо. Через 24 недели терапии скорректированное среднее значение улучшения по индексу VES составило 19,85% (СКО 4,63, P <0,0001) в группе GP-SOD и 8,83% (СКО 4,72, P = 0,0676) в группе плацебо (таблица 2 и рис. 2). Однако межгрупповая разница в скорости репигментации не была статистически значимой (P = 0,089). В группе GP-SOD 6 (24%) и 4 (16%) из 25 пациентов достигли соответственно 30% улучшения индекса VES (VES 30) и 50% улучшения индекса VES (VES 50). В группе плацебо 3/25 (12%) и 1/25 (4%) пациентов достигли соответственно VES 30 и VES 50 (рис. 3). Клинические репрезентативные примеры представлены на рисунках S1 и S2.

Скорректированное среднее процентное значение улучшения дерматологического индекса качества жизни (DLQI) на 12 неделе по сравнению с исходным уровнем составило 1,51 (СКО 0,71, P = 0,0386) в группе GP-SOD и 0,84 (СКО 0,79, P = 0,2935) в группе плацебо. Через 24 недели среднее улучшение дерматологического индекса качества жизни (DLQI) составило 2,47 (СКО 0,56, P = < 0,0001) в группе GP-SOD по сравнению с 1,85 (SE 0,62, P = 0,004) в группе плацебо.

Всего было зарегистрировано 18 неблагоприятных событий в группе СОД и 16 в группе плацебо. Все события имели легкую степень (1 степень) и кратковременный характер, ни одно из них не было связано с исследуемой терапией. В целом переносимость была хорошей в обеих группах.

Расхождение между эффективностью и убедительными неоспоримыми данными можно объяснить различиями в применяемых антиоксидантах и их расщеплением при пищеварении. СОД является главным ферментом антиоксидантного процесса.^11-13 Согласно результатам проведенных исследований сочетание СОД с биополимером глиадина пшеницы защищает СОД от расщепления при прохождении через желудочно-кишечный тракт. Более того, поскольку активность GP-SOD была продемонстрирована на нескольких животных моделях и в нескольких клинических исследованиях16–20, применение комплекс, по всей видимости, несет особую актуальность в лечении витилиго. Результаты настоящего исследования демонстрируют почти 20% репигментации после 24 недель терапии GP-SOD в сочетании с узкополосным УФ-излучением спектра B по сравнению с 9% репигментации при узкополосной УФБ-терапии в сочетании с плацебо. Использование комплекса GP-SOD способствовало значимому улучшению репигментации к 24 неделе по сравнению с исходным уровнем ( P <0,0001), в то время как улучшение, наблюдаемое при узкополосной УФБ-терапии с плацебо, не было статистически значимым (P = 0,0676). Кроме того, наблюдалась положительная тенденция при сравнении скорости репигментации двух групп, однако полученная разница в 11% (20% против 9%, P = 0,089) не была статистически значимой. Это, по всей вероятности, обусловлено расхождением с первоначальным предположением исследователей об улучшении на 28% и 50% после 24 недель терапии соответственно в группе применения узкополосной УФБ-терапии и в группе применения УФБ-терапии + GP-SOD. При этом более высокая скорость репигментации у участников, получавших GP-SOD и проходивших узкополосную УФБ-терапию (NB-UVB), подтверждалась более выраженным улучшением качества жизни по сравнению с участниками, проходившими только NB-UVB и принимавшими плацебо.

Основным ограничением исследования является тот факт, что оно проводилось в одном специализированном центре лечения витилиго, поэтому у подавляющего большинства пациентов (92%) наблюдался нулевой ответ на, как минимум, одну предыдущую линию терапии, а средняя продолжительность заболевания в исследуемой популяции составляла более 20 лет. Таким образом, у большинства участников исследования нарушение было стойким, и у всех из них продолжительность нарушения составляла, как минимум, несколько лет. Было бы интересно узнать, существует ли возможность улучшить результаты в популяции с недавним дебютом витилиго. Для ответа на этот очень важный вопрос нужны дальнейшие исследования. Относительно низкий уровень ответа, наблюдаемый в группе NB-UVB, в сравнении с ответом в аналогичных исследованиях из научных публикаций27, по-видимому, отражает тот факт, что нарушение в исследуемой популяции было несколько более резистентным. Наблюдаемому низкому уровню ответов также могла способствовать частота сеансов узкополосной УФБ-терапии в нашем исследовании (два раза в неделю) по сравнению с частотой 3 раза в неделю в большинстве более ранних исследований.27 И наконец, для нашей популяции пациентов с резистентным витилиго, которые медленнее реагируют на терапию, также вероятно имеет большое значение относительно короткий период исследования. Примечательно, что в недавнем исследовании фазы 2 по оценке действия крема руксолитиниб на несегментарное витилиго, 12,1% пациентам удалось достичь улучшения на ≥50% от исходного уровня по индексу оценки площади витилиго (VASI 50) после 24 недель терапии с самой высокой концентрацией руксолитиниба.28 Хотя напрямую сравнивать эти два исследования нельзя, интересно отметить, что 16% пациентов, принимавших GP-SOD в сочетании с прохождением NB-UVB в настоящем исследовании, достигли VES 50, что сопоставимо с VASI 50. Важно заметить, что топический руксолитиниб применялся в качестве монотерапии, поэтому можно было обоснованно ожидать, что комбинация топических или системных ингибиторов Янус-киназы с фототерапией приведет к более высокой скорости репигментации. Еще одним ограничением проведенного исследования является отсутствие измерения уровней СОД на исходном уровне и через 24 недели. Кроме того, применяемые в исследовании дозы брались из клинического опыта исследователей, что может не отражать оптимальную дозировку. Подтвердить или опровергнуть правильность предположений могут дальнейшие исследования, предусматривающие сравнение различных режимов дозирования.

Полученные данные в целом еще раз подтверждают, что витилиго было и остается заболеванием, которое трудно поддается лечению. Чтобы добиться улучшения скорости репигментации, могут потребоваться многие месяцы терапии, сочетающей в себе несколько различных методик. В силу вышесказанного, прием СОД, защищенной глиадином (GP-SOD), в сочетании с узкополосной УФБ-терапией (NB-UVB) может служить полезным дополнением к терапии пациентов с витилиго, а также гарантировать отличную переносимость и безопасность.

ВСПОМОГАТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Дополнительная вспомогательная информация представлена в онлайн-версии данной статьи:
Рисунок S1a. Репрезентативная клиническая картина. (а) Витилиго на лице и руках в исходном состоянии (VES в исходном состоянии: 12.53).
Рисунок S1b. Репрезентативная клиническая картина. (b) Через 24 недели прохождения узкополосной УФБ-терапии и приема супероксиддисмутазы, защищенной глиадином (VES на неделе 24: 3.51).
Рисунок S2a . Репрезентативная клиническая картина. (а) Обширное витилиго на спине (VES в исходном состоянии: 65.38).

Рисунок S2b. Репрезентативная клиническая картина. (b) Через 24 недели прохождения узкополосной УФБ-терапии и приема супероксиддисмутазы, защищенной глиадином (VES на неделе 24: 24.01).